Noticias

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad rara que afecta a uno de cada 40.000 a 60.000 nacimientos en la población general; pero se da un caso por cada 800 nacimientos en la población judía askenazí. Este llamativo dato indica que hay algo alrededor de esta población judía que ha llevado a una mayor fijación de las mutaciones genéticas que dan lugar a esta enfermedad. De hecho, durante décadas ha existido un debate sobre la causalidad de este fenómeno, barajándose desde un efecto fundador hasta selección positiva por algún factor externo. Este debate, precisamente, es el que ha llevado a Francisco José Roca Soler, investigador de la UMU vinculado al IMIB, y a su equipo, a estudiar en detalle la enfermedad de Gaucher. 

Un estudio reciente indica una alta consanguinidad de esa población, sobre todo durante la Edad Media, podría ser una de las razones por las que la enfermedad de Gaucher está sobrerrepresentada en este grupo, lo que se conoce como efecto fundador. «En dicho estudio, se ha descubierto que al menos el 30% de la población de determinados lugares procedía del mismo progenitor, probablemente portador de la enfermedad, varias generaciones atrás», apunta Roca. Sin embargo, una segunda opción es que existiera una selección positiva por algún agente externo. En concreto, se centraron en la tuberculosis ya que los judíos han soportado siglos de persecución y marginación, viéndose obligados a convivir hacinados en guetos en condiciones de malnutrición, condiciones ideales para la transmisión y el desarrollo de la misma, una enfermedad que asolaba las comunidades pobres en Europa. «Si la tuberculosis fue el agente de selección, los judíos que poseían la mutación de Gaucher serían más resistentes a esta infección y podrían haber tenido una mayor supervivencia, produciéndose la fijación selectiva de estas mutaciones que no desaparecieron a pesar de ser desfavorables en cuanto a sufrir la enfermedad lisosomal», indica.

Basándose en los primeros estudios donde pudieron comprobar que la deficiencia de enzimas que degradan proteínas confiere susceptibilidad a tuberculosis, los científicos del UMU-IMIB plantearon como hipótesis que la enfermedad de Gaucher iba también a aumentar esta susceptibilidad, pensando inicialmente que era otra la causa de la elevada prevalencia de Gaucher en los judíos askenazíes.

Conclusiones inesperadas

Los resultados del proyecto liderado por Francisco José Roca, han dado lugar a descubrimiento bastante sorprendente, el cual tuvo su origen en la época en que éste se encontraba trabajando como Investigador Asociado Senior en el Departamento de Medicina de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido. Tanto en aquella etapa de su carrera investigadora, como en la actual como Investigador Ramón y Cajal en la UMU, emplea el pez cebra para observar, manipular y estudiar la patogénesis de la tuberculosis que afecta a humanos, centrándose en las interacciones entre la bacteria patógena que causa la enfermedad y las células del individuo infectado. Pone de relieve, el observar y manipular «porque es en estos dos aspectos donde radica el poder de este modelo animal, el cual ha dado información de vital relevancia en cuanto a la patogénesis de esta devastadora enfermedad infecciosa».

Tal y como explica, el pez cebra es ópticamente transparente, por lo que combinando proteínas fluorescentes (como las que producen fluorescencia en corales y medusas) para poner de manifiesto determinadas células y procesos celulares en el hospedador con bacterias también fluorescentes, se puede ver al microscopio cómo las células interaccionan entre sí y con la bacteria en el contexto de un organismo completo. «Estas técnicas generan imágenes y archivos de video con un detalle impresionante, que tras su procesado se transforman en datos cuantificables que es lo que perseguimos los científicos al realizar cualquier experimento». De este modo, se ha visto cuánto se parecen este modelo animal y los humanos a nivel molecular y celular.

Asimismo, debido a que el genoma (el ADN) del pez cebra está secuenciado (es decir, se conoce en detalle) y hay técnicas punteras para manipular la expresión de genes, han podido eliminar o incrementar los niveles de expresión de determinados genes, o incluso sustituir un gen del pez cebra por una versión alterada de un gen humano causante de una enfermedad. Además, permite usar tratamientos con fármacos y sustancias que modifican la función de las proteínas estudiadas simplemente añadiendo estas sustancias al agua donde se mantienen los peces. Roca asegura que «los resultados obtenidos en el pez cebra a través de una serie de investigaciones científicas ya están cambiado el modo en el que la tuberculosis se trata hoy día».

El equipo generó un pez cebra con enfermedad de Gaucher y, lejos de sus predicciones, y a pesar de presentar todas las características de esta enfermedad en cuanto a macrófagos incapaces de moverse, encontraron que este pez era resistente a la tuberculosis. La enfermedad de Gaucher presenta diferentes grados de severidad, con mutaciones que producen desde Gaucher con un fuerte componente neurológico con muerte temprana durante la infancia hasta alelos que causan una enfermedad muy leve que pasa sin diagnosticar hasta en dos tercios de los casos. En una serie de experimentos reemplazamos la enzima del pez con diferentes versiones mutantes de la enzima humana, teniendo peces con Gaucher muy grave, y otros con una enfermedad muy leve. Lo sorprendente fue que todos ellos eran resistentes a tuberculosis. Las mutaciones que producen Gaucher en la mayoría de los casos, muchos ellos sin diagnosticar, son mutaciones leves, lo que indica que estas personas, capaces de llevar una vida normal en la mayoría de los casos, ya son resistentes a la tuberculosis.

«Lo primero que pensamos fue que quizás durante el metabolismo alterado de las grasas, estos animales producen algo que es tóxico para la bacteria y ayuda a los pocos macrófagos que no están muy afectados por la enfermedad de Gaucher a matarla», señala Roca.

Y ese ha sido el caso: tanto en el pez como en las personas afectadas por Gaucher, se produce un lípido raro, llamado glucosil-esfingosina, que actúa como un detergente altamente toxico para la bacteria. «El macrófago se come a la bacteria, la introduce en el lisosoma donde sería capaz de vivir y multiplicarse, pero se encuentra con altas concentraciones de glucosil-esfingosina que la destruyen», aclara el científico. El investigador reconoce que los resultados de la investigación han sido bastante inesperados, y ya han sido publicados en la prestigiosa revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).

Serendipia

Originalmente, el objetivo principal del proyecto era determinar si unas enfermedades raras englobadas en lo que se conoce como enfermedades lisosomales aumentaban la susceptibilidad a la tuberculosis. Las enfermedades lisosomales incluyen una variedad de deficiencias en enzimas (proteínas que realizan reacciones químicas) que residen en los lisosomas y cuya función es romper o degradar diferentes moléculas como otras proteínas y lípidos o grasas. Sin estas enzimas, los compuestos que no se degradan se acumulan en los lisosomas, haciendo que la célula no funcione bien, dando lugar a sintomatologías variadas y complejas en los pacientes que sufren estas enfermedades. «En el laboratorio, ya habíamos descubierto que deficiencias en algunas enzimas lisosomales que degradan proteínas incrementan la susceptibilidad a la tuberculosis», explica Roca.

«Los macrófagos –añade– patrullan los tejidos en busca de patógenos, pero una de sus funciones es también comerse y reciclar las células que mueren de forma natural en nuestro cuerpo, que son muchos millones cada minuto del día. En ausencia de las enzimas necesarias para degradar las proteínas contenidas en las células muertas, este material se acumula en los lisosomas de los macrófagos, llegando a ocupar casi toda la célula y dando lugar a macrófagos redondeados y de gran tamaño, incapaces de moverse por los tejidos, y, por tanto, patrullar en busca de patógenos».

Relacionando todo eso con la tuberculosis, hay que mencionar que se trata de una infección especial, pues 'Mycobacterium tuberculosis', la bacteria que la causa, tiene cierta resistencia a las defensas de los macrófagos y, de hecho, los usa como lugar donde crecer y multiplicarse. Otros macrófagos que patrullan el tejido son 'llamados' por los infectados y se unen a ellos para formar los granulomas, unas estructuras bastante complejas típicas de la tuberculosis donde nuevos macrófagos son infectados, aumentando así la cantidad de bacteria.

Poniendo pues la tuberculosis en el contexto de una enfermedad lisosomal cuya deficiencia acumula proteínas, los pocos macrófagos normales son los que se mueven primero para llegar al foco de infección y formar los granulomas. Sin embargo, los macrófagos cargados de material sin degradar no pueden acudir a la llamada y el número de macrófagos que vienen para mantener los granulomas disminuye, y al final los macrófagos infectados mueren y la bacteria es liberada al tejido, donde crece de forma desmesurada y sin control por parte del sistema inmunitario, incrementando la severidad de la infección y la mortalidad de los pacientes. «Sabiendo esto, nosotros decidimos explorar la tuberculosis en enfermedades lisosomales algo más frecuentes, aun estando categorizadas como enfermedades raras, en las que se acumulan grasas por faltar las enzimas que las degradan, en concreto la enfermedad de Gaucher», concluye Francisco José Roca. Se puede decir que fue una casualidad, al fin y al cabo, algo muy científico.