Noticias

La incidencia de melanoma cutáneo en España está aumentando. Entre 2002 y 2022, la tasa de incidencia anual ajustada por edad por cada 100.000 personas se ha incrementado, tanto en hombres como en mujeres. En concreto, ha pasado de 10,5 a 16,3 casos en mujeres y de 10,8 a 14,6 en hombres, lo que supone un incremento anual del 2,5% y del 1,6% respectivamente, según refleja la infografía sobre 'Melanoma cutáneo en España' elaborada, coincidiendo con la época estival, por la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). 

Y es que, como apunta Román Martí Díaz, investigador predoctoral de la Fundación Séneca en el grupo de 'Enzimología' de la Universidad de Murcia, «el melanoma es un problema de salud pública a escala mundial, con altas tasas de incidencia y mortalidad».

Por esta razón, el descubrimiento de nuevas moléculas o terapias para evitar su progresión y aumentar la calidad y esperanza de vida de los pacientes con melanoma es un objetivo altamente deseado por científicos de todo el mundo. Sin embargo, actualmente la mayoría de los pacientes terminan desarrollando resistencia a las terapias existentes, dando lugar de forma inevitable a la reaparición del tumor. «Esta resistencia a las terapias, tales como la radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia, es un escenario complejo en el que participan cambios genéticos, epigenéticos y metabólicos en las células tumorales y que, por tanto, necesita ser estudiado en profundidad», indica el investigador.

El proyecto que le ocupa, 'Plasticidad metabólica del melanoma: epigenética y respuesta a la inmunoterapia', está centrado en la búsqueda por explicar las causas del melanoma, un tipo de cáncer de piel que se origina cuando los melanocitos (células pigmentarias de la piel) comienzan a crecer de forma descontrolada. Para conseguirlo, es imprescindible conocer los mecanismos moleculares que regulan la expresión de genes implicados en procesos básicos para la formación y proliferación tumoral. Aunque en el cáncer predominan las anormalidades genéticas, principalmente mutaciones, se ha demostrado que modificaciones que no implican cambios en la secuencia del ADN (alteraciones epigenéticas) comparten un papel importante en su desarrollo.

«Estudios recientes, realizados en nuestro laboratorio, han puesto de manifiesto que tratamientos con determinados compuestos son útiles para modular el perfil epigenético de distintos tumores epiteliales y producir un efecto antitumoral potente e irreversible», indica. En general, este proyecto tratará de estudiar los cambios químicos en proteínas clave después de su síntesis, permitiendo esclarecer los mecanismos moleculares que conducen a un fenotipo tumoral, para así poder enfrentar la patología haciendo uso de terapias de baja toxicidad y con alta tasa de respuesta. Además, se estudiará el papel del factor de transcripción MITF, clave en la diferenciación de estos tumores, en la respuesta inmune contra el melanoma.

Según Román Martí, «el objetivo principal de este proyecto se basa en conocer las bases moleculares que dan lugar a los fenómenos de resistencia de los tratamientos en melanoma, como ocurre con la quimioterapia e inmunoterapia, y desarrollar nuevas terapias para combatir la aparición de células tumorales resitentes a dichos tratamientos».

Hipótesis

El punto de partida del grupo de la UMU, que dirige el catedrático José Neptuno Rodríguez López, se basa en la aparición de resistencias a los tratamientos contra el melanoma. Por ejemplo, uno de los fármacos más utilizado para tratar el melanoma es el Vemurafenib, ya que actúa bloqueando a la proteína BRAF alterada, responsable del 45% de los melanomas diagnosticados. Esta proteína alterada ayuda a las células de melanoma a crecer descontroladamente. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual aparecen poblaciones celulares resistentes a este tipo de terapias.

Estudios recientes, en los que han participado los científicos de la Universidad de Murcia, sugieren que este fenómeno podría estar mediado por la metilación de las proteínas (estrategia epigenética)

Incluso, en estudios más recientes hemos demostrado que la combinación de moléculas desmetilantes sintetizadas en nuestro laboratorio produce una inhibición tanto de la metilación del ADN como de las proteínas. Esta terapia podría ser utilizada para revertir la epigenética de las células tumorales dentro del microentorno tumoral y sensibilizarlas a los tratamientos contra el melanoma, por ejemplo, inhibidores específicos de BRAF, explica Martí Díaz.

Entre los resultados más destacados que ha obtenido el grupo hasta la fecha, está el haber observado que la radiación ionizante sobre células de melanoma provoca un aumento de la expresión tanto del factor de transcripción MITF, clave en las células de este tipo de cáncer, como de proteínas inmunogénicas de membrana; lo que sugiere que la radioterapia tiene un efecto modulador sobre dichas proteínas.

Estudios en ratones mostraron que la expresión de MITF hace que el melanoma sea capaz de evadir la respuesta del sistema inmune. Los investigadores también han demostrado que la inhibición de la proteasa ADAM10, una proteína implicada en la respuesta del sistema inmune, junto con una alta expresión de MITF puede ser considerada como una eficiente estrategia para el tratamiento del melanoma. Los resultados de esta investigación han sido presentados en varios congresos nacionales e internacionales y publicados en la prestigiosa revista internacional Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.

«Durante el desarrollo de mi tesis –indica Román Martí– hemos colaborado con el profesor Colin Goding (Ludwig Institute for Cancer Research, Oxford, Reino Unido), sobre todo, para el análisis de datos de transcriptómica (un tipo de prueba que permite analizar el contenido en ADN o ARN de las células) profundizando especialmente en aquellos genes relacionados con las principales rutas de señalización en melanoma. Además, hace unos meses hemos iniciado una colaboración con el grupo del Profesor Jo Waaler (Institute of Basic Medical Sciences, Oslo, Noruega) centrada en el estudio de modelos animales para desarrollar estrategias inmunoterapéuticas contra el melanoma», unas sinergias que han hecho posible el éxito alcanzado.

Además, recientemente ha realizado una estancia de tres meses (desde septiembre hasta diciembre de 2022) en el grupo de investigación liderado por el Profesor Jo Waaler en el Institute of Basic Medical Sciences, Oslo (Noruega).

«A lo largo de estos meses estuve evaluando en células de melanoma los efectos de un inhibidor específico de la enzima tanquirasa, una proteína implicada en la evasión del sistema inmune. Los primeros resultados en modelos animales fueron esperanzadores e indican la potencial aplicación de una terapia combinada utilizando este tipo de inhibidores junto con inhibidores de los puntos de control inmunológico (por ejemplo, anti-PD-L1)». Dicha estancia ha sido financiada por la Fundación Séneca –Agencia Regional de Ciencia y Tecnología– en el marco de su programa de 'Ayudas para la realización de estancias externas destinadas a los investigadores predoctorales contratados con cargo al Subprograma Regional de Contratos de FPI'.

Pie de foto: Román Martí Díaz, investigador predoctoral de la Fundación Séneca en el grupo de 'Enzimología' de la Universidad de Murcia