Transferencia y divulgación científica

Actualmente, la trombosis se presenta como la principal causa de morbi-mortalidad, no solo de sociedades occidentales sino de todo el mundo, y es esperable que su impacto siga creciendo dado el envejecimiento de la población, ya que se trata de una enfermedad asociada con la edad. Conocer los elementos implicados en su desarrollo puede facilitar su diagnóstico y ayudaría a definir con más precisión el pronóstico del paciente. 

Hace más de 30 años que se determinó el elevado componente genético de la trombosis. De hecho, se conocen algunos genes y alteraciones genéticas que contribuyen a la aparición de una trombosis. Sin embargo, incluso tras el desarrollo reciente de las técnicas de secuenciación masiva, son muchos los pacientes, incluso entre los que tienen una alta historia familiar que sugiere la existencia de un componente genético, en los que no se ha identificado ninguna alteración genética. Una información que apoya la existencia de otros elementos genéticos, desconocidos hasta la fecha, pero implicados en el riesgo de sufrir la dolencia.

Es, por tanto, necesario realizar nuevas aproximaciones para la identificación de nuevos genes y alteraciones genéticas protrombóticas. La identificación de estas alteraciones no solo podría ayudar al manejo clínico de los pacientes con trombosis, sino también podría ser de utilidad en sus familiares, al facilitar la herramienta que permitiera identificar aquellos sujetos asitomáticos con mayor riesgo que pudieran beneficiarse de procedimientos de profilaxis antitrombótica, al menos en situaciones de riesgo.

Javier Corral de la Calle y María Eugenia de la Morena Barrio, investigadores del grupo de Hematología y Oncología clínico experimental UMU-IMIB (reconocido a nivel internacional por su destacada trayectoria en la investigación de la trombosis), están al frente del proyecto de investigación biomédica 'Aplicación de nueva metodología, tecnología, y aproximación clínica para la identificación de nuevas trombofilias', en el que durante dos años, un equipo multidisciplinar compuesto por profesionales de diferente formación de la Universidad de Murcia y el IMIB, pero que también colaboradores de Francia y Noruega, pretende estudiar más a fondo el componente genético de la trombosis. «La búsqueda de nuevas alteraciones genéticas protrombóticas se abordará con tres aproximaciones que incluyen el estudio de dos cohortes de pacientes con diferentes tipos de trombosis y un modelo celular de diferenciación. Esperamos que los resultados del proyecto puedan ser trasferidos a la clínica, y que faciliten el diagnóstico, pronóstico e incluso tratamiento de pacientes con patología trombótica y sus familiares», explican.

Visión innovadora

Los investigadores tienen como objetivo identificar nuevos factores que incrementan el riesgo de trombosis mediante dos aproximaciones diferentes. Por un lado, aplicando nuevas tecnologías, como la secuenciación de ADN y ARN con nanoporos, el desarrollo de organoides a partir de sangre periférica de los pacientes, o el desarrollo de nuevos sistemas funcionales que detecten cambios genéticos no detectados por los métodos diagnósticos rutinarios. Por otro lado, planteando cambios conceptuales sobre el componente genético de la trombosis, como sugerir que existen alteraciones genéticas protrombóticas recesivas (son necesarias alteraciones en los dos alelos del gen para que sea patogénico su efecto), que existen modificaciones epigenéticas implicadas en la trombosis, o que existen alteraciones genéticas cuyo efecto funcional no es detectado por los sistemas diagnósticos empleados en la rutina clínica.

Como explica Eugenia de la Morena, «el proyecto tiene, por tanto, un doble componente, tecnológico y conceptual, que sin duda aportará nueva información al campo de la trombosis, pero el objetivo último del proyecto es que los resultados obtenidos se lleven a la clínica de forma inmediata una vez sean validados por grupos independientes y sirvan para facilitar el manejo clínico del paciente con trombosis».

«Nuestro equipo plantea que las aproximaciones y tecnología empleadas hasta la fecha para identificar defectos genéticos asociados con trombosis ya han dado los frutos que tenían que dar, y para identificar nuevas trombofilias es necesario aplicar tanto nuevas tecnologías como nuevos diseños experimentales», aclara Javier Corral.

Resultados esperanzadores

El proyecto, financiado por la Fundación Séneca en el marco del programa de Ayudas a la realización de proyectos para el desarrollo de investigación científica y técnica por grupos competitivos 2022, se sustenta en un equipo multidisciplinar que incluye biólogos moleculares, bioquímicos, médicos, farmacéuticos y bioinformáticos, los cuales han implementado en Murcia novedosas tecnologías, tales como la secuenciación de tercera generación que permite lecturas muy largas del genoma y transcriptoma e identifica variaciones epigenéticas y epitranscriptómicas –y cuyo peso patológico ha sido implicado en enfermedades tumorales pero no en patología trombótica– o la generación de células pluripotenciales a partir de células de la sangre que se diferencien 'in vitro' a organoides hepáticos. Esta tecnología permite estudiar, sin procedimientos invasivos, las características del transcriptoma hepático en cada paciente.

Además, «planteamos aproximaciones originales nunca antes planteadas en este campo», añade Corral. De esta forma, por ejemplo, señala que todas las alteraciones protrombóticas identificadas hasta la fecha son dominantes; la mutación de uno de los dos alelos del gen es suficiente para incrementar el riesgo de trombosis, y por ello existe una alta historia familiar de trombosis en los portadores de estas alteraciones. «Nosotros proponemos que podrían existir trombofilias recesivas, defectos que deben afectar a los dos alelos de un gen para que tengan efecto patogénico. Serían las alteraciones presentes en pacientes con baja o nula historia familiar de trombosis». Esta hipótesis se evaluará mediante secuenciación del exoma completo en pacientes con agenesia de cava, pues estos pacientes tienen alto riesgo trombótico sin historia familiar.

Por otra parte, todas las alteraciones protrombóticas conocidas afectan regiones codificantes. «Nosotros creemos que cambios epigenéticos y epitranscriptómicos en genes de la coagulación podrían tener un papel relevante en el desarrollo de trombosis. Para ello, estudiaremos mediante secuenciación de tercera generación estas modificaciones en genes de la coagulación en organoides hepáticos generados de pacientes con trombosis», indica De La Morena.

Así pues, de forma sencilla, aproximándose a un problema antiguo con nuevas perspectivas y nuevos métodos, les permitirá ver elementos implicados que hasta la fecha y con las aproximaciones convencionales, no habían sido identificados. «Y lo hacemos además con resultados preliminares, algunos publicados en revistas científicas de alto impacto, y otros todavía no publicados, que garantizan la viabilidad del proyecto y la calidad de los resultados esperados», dicen.

De hecho, los resultados preliminares apoyan que malformaciones como la agenesia de vena cava son en realidad el resultado de procesos trombóticos que se producen durante el desarrollo embrionario, por tanto, muy graves, y pueden ser la fuente donde encontrar nuevos genes y mecanismos implicados en el desarrollo de trombosis.

En definitiva, el proyecto pretende conseguir avances en el diagnóstico, pronóstico e incluso tratamiento de la trombosis que puedan ser de aplicación clínica en pacientes sintomáticos y familiares asintomáticos.

El equipo de investigación está constituido por investigadores de la Universidad de Murcia, del IMIB y del Ciberer. Pero destaca también la participación de colaboradores de la Universidad de Marsella y la Universidad de Oslo, así como la colaboración de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia y de muchos facultativos de diferentes especialidades (principalmente hematólogos y radiólogos) de distintos hospitales españoles, especialmente del Hospital Morales Meseguer de Murcia.

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