Prueba de que esta premisa es cierta son los resultados alcanzados por la investigadora Senena Corbalán del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Murcia (UMU), que dirige el catedrático Juan Carmelo Gómez, y en el que se trabaja desde hace más de veinte años en el estudio de las proteínas que interaccionan con membranas y, principalmente, aquellas relacionadas con señalización celular.
Recientemente Senena Corbalán y la investigadora del Instituto de Biología Molecular del CSIC en Barcelona, Nuria Verdaguer, han descrito por primera vez la zona que tienen unas proteínas para reconocer un lípido de la membrana celular, y que en combinación con el calcio acelera enormemente el proceso de fusión de vesículas. Se trata de un lípido altamente específico de la familia de los fosfoinosítidos.

Los resultados de este trabajo, que ha sido publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) de Estados Unidos, abren una nueva vía en el diseño de fármacos para controlar los desórdenes en las células en las que se encuentren involucradas las proteínas estudiadas.
Las alteraciones en el transporte de las vesículas causan un gran número de enfermedades de tipo neurológico, inmunológico e incluso la diabetes. “A partir de este momento trataremos de aplicar nuestros resultados en procesos donde haya una falta o exceso de fusión de vesículas, como ocurre en las enfermedades neurológicas o el cáncer. Podremos diseñar activadores e inhibidores porque contamos con nueva información a nivel molecular”, destaca Senena Corbalán.
Este trabajo realiza varias aportaciones relevantes para un mejor conocimiento del mecanismo molecular mediante el cual determinadas proteínas intervienen en un proceso denominado fusión de vesículas en la célula.  Para ello se han empleado técnicas avanzadas como la cristalografía de difracción de rayos X acoplada a un sistema de montaje libre y la calorimetría de titulación isotérmica.

¿Qué es el tráfico de vesículas?

Para entender como es una célula podríamos pensar en una fábrica que está dividida en secciones y que produce y exporta moléculas. En cada sección se llevan a cabo una serie de funciones. Si hay algo que falla en alguno de los compartimentos de la fábrica, se corre el riesgo de quedarse sin producto. Además, para que el sistema celular sea eficiente es necesario que los departamentos estén comunicados entre sí. Las vesículas (pequeñas esferas con su propia membrana) son las encargadas de esta comunicación, es decir, del transporte de moléculas de unos departamentos a otros; es lo que se denomina tráfico vesicular.

En el tráfico vesicular las membranas actúan como filtros que sólo permiten que pase aquello que la célula necesita. En la superficie de las pequeñas vesículas hay unas proteínas que al llegar a la superficie de la membrana reconocen a otras proteínas. Posteriormente, se desencadena un mecanismo de fusión entre membranas y se expulsa el contenido de las vesículas. “Las proteínas de la vesícula se unen a proteínas complementarias específicas en la membrana diana y velan porque la vesícula se fusione en la ubicación correcta y que el paquete de moléculas se entregue en el destino adecuado. La comunicación entre proteínas provoca que la información llegue al núcleo de la célula donde surge la orden de dividirse, caminar por el tejido, recoger la glucosa, activarse para cambiar el metabolismo, etc. En última instancia se controla un tejido, y por ende, un organismo completo”, apunta Juan Carmelo Gómez, investigador principal del grupo de Biomembranas de la UMU.

En la diabetes, por ejemplo, las células beta del páncreas expulsan la insulina que va en vesículas mediante un proceso de fusión celular, que hace que el contenido se libere y llegue a los receptores que se encuentran en el resto de células del organismo. Este es un sistema de flujo continuo que necesitan las células para mantener sus funciones.
Las membranas necesitan por tanto de proteínas especializadas que son transportadoras y que facilitan que unas sustancias pasen de un lado a otro en la célula. A veces, cuando no actúan correctamente y a la célula pasan sustancias que no le benefician surgen problemas. Conocer cómo se da este fenómeno es clave para comprender que falla cuando los mecanismos no actúan según lo esperado.

Estudio de las proteínas

Las proteínas se activan cuando a la célula llega alguna señal que desencadena la acción. “Nosotros estudiamos las proteínas que recogen en la superficie de la membrana la señal y la llevan al interior de la célula”, aclara Gómez, que explica que una señal de entrada de iones calcio al interior de la célula hace que todas las proteínas se ensamblen y provoquen el proceso de fusión.

El grupo de investigación de la UMU se ha centrado en el estudio de dos de las proteínas que tienen relación con la membrana. Se ha comprobado últimamente que la naturaleza química de la membrana es de tipo lipídico principalmente; por ello, simulan membranas celulares que son permeables sólo a sustancias tipo grasa y analizan la relación que se da entre las moléculas de grasa de la membrana y las proteínas inmersas dentro de ella.

“Tenemos varios niveles de estudio. En primer lugar con la información genética de la proteína hacemos un estudio tridimensional de su estructura para conocer cómo esa información se traduce a la proteína. El estudio tridimensional se hace mediante técnicas sofisticadas de resolución atómica: la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) o las técnicas de cristología. Nos interesa su forma porque hay una íntima relación entre ésta y la función que va a realizar posteriormente”, explica Corbalán.

Con la información estructural se diseña el sistema a nivel celular. Es el momento en el que diseñan genéticamente las proteínas y se estudia su trayectoria en la célula viva. Como resultado se han encontrado zonas funcionales nuevas para las proteínas estudiadas. “Como disponemos de información sobre cuáles son estas zonas funcionales, creamos mediante ingeniería genética la proteína con y sin las zonas funcionales, para ver como en la fisiología de la célula se va modificando el funcionamiento de la proteína”, añade la profesora de la UMU.

Se abre un amplio espectro de posibilidades para seguir trabajando en fisiología molecular

Las proteínas están constituidas por trozos especializados cada uno en una misión y que se parecen mucho entre ellos, son denominados dominios o módulos. En los últimos años los investigadores de la UMU han estudiado algunos de esos módulos, y en concreto, en este trabajo se centran en el dominio específico C2, para el que han detectado que interacciona con calcio y con un fosfoinosítido.

El dominio C2 se descubrió en una proteína quinasa cuya función era desconocida. En un primer momento se observó que la molécula del fosfoinosítido se partía en trocitos y el producto de su reacción al romperse daba dos compuestos que eran capaces de activar la quinasa.

“Lo que hemos demostrado con este trabajo es que la proteína no sólo responde a la primera señal inicial por la que se divide la molécula y la rompe, sino que en otras situaciones de la biología celular, la quinasa puede reconocer a la molécula intacta. Los resultados alcanzados son inesperados y de mucha relevancia, porque esta proteína está involucrada en muchos tipos de cáncer. Hasta ahora los fármacos diseñados para inhibirla estaban diseñados para tratar la parte de la molécula que ignoraba esa información y por eso no han funcionado”, concluye Senena Corbalán. Que en muchos casos la función primordial de la quinasa sea reconocer la molécula intacta y no la rota podría significar nuevas vías de exploración y quizás el camino para encontrar un buen inhibidor de las enfermedades en las que la proteína está implicada.

El Premio Nobel de Fisiología y Medicina de 2013 fue para trabajos en este campo

La importancia de los resultados alcanzados por las investigadoras está refrendada por la reciente concesión del premio Nobel de Fisiología y Medicina a los investigadores Randy W. Schekman, James Rotheman, y Thomas C. Südhof, que han determinado cuáles son los mecanismos moleculares y el conjunto de proteínas que intervienen en el tráfico de vesículas.

Estos científicos han descubierto cómo se regula el tráfico vesicular, o lo que es lo mismo, cómo las moléculas producidas por las células son entregadas en el lugar y momento adecuado. W. Schekman ha definido el conjunto de genes que codifican proteínas y que regulan distintos aspectos del sistema de transporte de vesículas en la célula. James Rothman ha descifrado cómo opera una proteína que permite a las vesículas fusionarse con sus objetivos para luego lograr la transferencia de la carga.  Hay muchas de estas proteínas que se unen sólo en combinaciones específicas, lo que asegura que la carga se entregue en una ubicación precisa. Por su parte, Thomas Südhof ha revelado que hay señales específicas que instruyen a las vesículas para liberar su carga con estricta precisión.

http://www.pnas.org/content/early/2013/12/03/1316179110.full.pdf+html