Escaparate Tecnológico
Problema que resuelve:
Los compuestos espirocíclicos, incluyendo aquellos que contienen un grupo ciclobutilo en su estructura, ocupan una posición importante en el descubrimiento de nuevas moléculas con actividad biológica mediante screening de librerías de compuestos. Sus propiedades dependen en gran medida del patrón de sustitución que presente el esqueleto espirocíclico. Sin embargo, en el caso concreto de los espirociclos que contienen un anillo de ciclobutano, no resulta sencillo introducir nuevos sustituyentes en dicho anillo, modificaciones estructurales que potencialmente podrían mejorar su capacidad de interacción con determinadas dianas biológicas, y por tanto mejorar su acción terapéutica.
Adicionalmente, es conocido el interés comercial existente en desarrollar moléculas que presenten actividad biológica, y que puedan ser utilizadas posteriormente para tratamientos clínicos. El descubrimiento de nuevas moléculas que sean candidatas a ser utilizadas como fármacos (o mejora de los existentes) depende en gran medida de la disponibilidad de librerías de compuestos que puedan ser estudiados y evaluados convenientemente. Por tanto, es altamente deseable contar con nuevos métodos sintéticos que puedan proveer nuevas estructuras moleculares que a su vez satisfagan los requerimientos para desarrollar nuevos fármacos.
Descripción:
Se ha desarrollado un nuevo protocolo sintético que se basa en una reacción en cascada catalizada por un compuesto metálico. Este método utiliza sustratos que contienen una cadena insaturada unida a un anillo aromático que posee un enlace C–X (donde X = halógeno o pseudo-halógeno).
La reacción en cascada genera buenos rendimientos en estructuras espirocíclicas que contienen un anillo de tamaño variable (5-7 miembros) unido a un anillo de ciclobutano que cuenta con un grupo metileno en la posición 2 del mismo. Esta reacción catalítica tolera la presencia de una amplia variedad de sustituyentes en los sustratos de partida. 
Los espirociclos sintetizados mediante este método presenta un doble enlace C=C exocíclico que abre la posibilidad de realizar numerosas transformaciones sintéticas posteriores, un aspecto esencial para la generación de librerías de compuestos espirocíclicos que contengan el anillo de ciclobutano.
Ventajas/Beneficios:
- Mejora la rigidez de la estructura sintética respecto a otras estructuras análogas, ya que contribuye a la reducción de la barrera entrópica en las interacciones fármaco-target.
- Aumenta la potencia y la selectividad de los compuestos farmacológicos.
- Permite la introducción de varios puntos de variabilidad estructural en el esqueleto espirocíclico, como por ejemplo distintos tamaños del anillo (5-7 miembros) unido al grupo ciclobutilo.
- La síntesis de los productos de partida es sencilla, ya que se obtiene a partir de productos comerciales, lo que favorece un menor requerimiento de pasos para llevar a cabo la síntesis.
Aplicaciones:
Esta tecnología genera nuevos espiro-heterociclos, siendo de interés en:
- Procesos de screening de nuevos fármacos.
- Síntesis de librerías moleculares.
- Generación de núcleos estructurales concretos (building blocks).
- Mejora de fármacos ya existentes.
- Síntesis a demanda de determinados compuestos, que posteriormente puedan ser evaluados en estudios de actividad biológica.
Los nuevos compuestos obtenidos pueden utilizarse como productos de partida para preparar nuevas familias de compuestos, dada la facilidad para funcionalizar el doble enlace exocíclico que presentan, lo cual amplia enormemente las posibilidades de generar fármacos que hasta ahora no podían ser sintetizados
Estos compuestos pueden utilizarse asimismo como “scaffolds” para contener otras estructuras de gran relevancia farmacéutica como oxoindol, indolina, dihidrobenzofurano, etc.
Protección:
La invención se encuentra protegida mediante patente nacional española número de solicitud P201930308 y actualmente se encuentra en proceso de extensión internacional mediante procedimiento PCT (número de referencia PCT/ES2020/070353).
