Melatonin and receptor gene variant; linking circadian system and type 2 diabetes

Nuestro descubrimiento reciente de MTNR1B, gen que codifica el receptor 1 de melatonina, como una nueva variante de riesgo genético para la diabetes tipo 2 (DT2) y los rasgos glucémicos en los estudios de asociación genoma amplio (GWAS) ha despertado gran interés sobre el papel de la melatonina en el control glucémico. Sin embargo, el mecanismo exacto aún no se entiende. Una limitación importante en todos los GWAS anteriores es que la evaluación clínica de la DT2 y de los rasgos glucémicos se basan en evaluaciones diurnas, cuando las concentraciones circulantes del receptor MT2, es decir, la melatonina, son casi indetectables. Los fenotipos observados de la variante de riesgo MTNR1B pueden ser así la punta del iceberg en comparación con su impacto potencial durante la noche cuando las concentraciones endógenas de melatonina son aproximadamente 20 veces superiores después de la administración exógena de melatonina. En esta estudio, proponemos probar las hipótesis de que: (1) la administración exógena de melatonina en un momento en que los niveles de melatonina son normalmente bajos empeora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina; (2) este efecto es más fuerte en los portadores de MTNR1B en comparación con los no portadores; (3) la interacción de la administración de melatonina y la varianza genética sobre la tolerancia a la glucosa depende de la hora del día; (4) la supresión de las concentraciones nocturnas de melatonina por exposición a la luz durante el trabajo nocturno simulado mejora la tolerancia a la glucosa; (5) este efecto beneficioso es más fuerte en los portadores de MTNR1 en comparación con los no portadores; (6) la coincidencia a largo plazo de concentraciones elevadas de melatonina y la ingesta de alimentos se asocian con mayor riesgo de diabetes en poblaciones de trabajadores por turnos y de comedores nocturnos; Y (7) este efecto es más fuerte en los portadores de MTNR1B en comparación con los no portadores. Las hipótesis 1-5 se someterán a pruebas bajo ensayos altamente controlados en laboratorio, mientras que las hipótesis 6 y 7 serán probadas en cohortes epidemiológicas genéticas. Esta investigación proporcionará una visión de los efectos de las concentraciones elevadas de melatonina concurrentes con la ingesta de alimentos como ocurre en el 10% de personas con trabajos nocturnos, en los millones de personas que consumen alimentos después de la cena cuando los niveles endógenos de melatonina son elevados y en las personas que utilizan melatonina exógena contra los trastornos del sueño, el desfase horario y el síndrome de fase de sueño retrasado. Además, esta investigación determinará el impacto del nuevo gen de riesgo T2D MTNR1B en diversas condiciones de los niveles de melatonina en circulación sobre el control glucémico. Además, esta investigación puede ayudar en el desarrollo de contramedidas basadas en la evidencia, como la exposición a la luz en la lucha contra la DT2 en trabajadores por turnos y personas que comen por la noche.