¿Será posible cambiar mitocondrias defectuosas por mitocondrias funcionales? por el Prof. Dr. D. Cecilio Jesús Vidal Moreno, académico de número

Hace unos 10 años, el biólogo molecular Darwin Prockop y sus colaboradores de la Universidad de Tejas (USA) observaron un fenómeno que llamó poderosamente su atención. Algo inesperado ocurría en los cultivos de células de rata dañadas, cuando se intentaban reparar añadiendo células madre mesenquimales humanas (human mesenchymal stem cells, hMSCs). Al cabo de un tiempo, vieron con asombro que las células de rata habían incorporado DNA mitocondrial humano. Aunque sorprendente e inesperado, tenía lógica que las células sanas, con mitocondrias ‘vivas’, fueran capaces de ‘resucitar’ a las mitocondrias dañadas.

Conviene recordar, que la mitocondria es la ‘central térmicas’ de la célula; el orgánulo intracelular en donde se genera la ‘moneda’ de intercambio y aporte de energía, que no es otra que el ATP. Todo ello, sin olvidar la importancia de la mitocondria para eliminar las peligrosas especies reactivas de oxígeno (ROS), unos radicales libres capaces de destrozar la delicada ultra-estructura de la mitocondria y, de este modo, dañar la función mitocondrial y atentar contra la supervivencia de las células.

Para entendernos, se puede decir que la mitocondria es como un organismo dentro de otro mayor. La mitocondria goza de cierta autonomía, pero permanece en comunicación con otros orgánulos celulares. Desarrolla actividades propias, pero siempre supeditadas al bien común, esto es, a la armonía y eficiencia del conjunto de procesos que ocurren en cada tipo celular. La mitocondria es muy sensible a los cambios en el medio que la envuelve y figura entre los primeros orgánulos que se dañan en condiciones de estrés. Es lo que ocurre ante la escasez de oxígeno (isquemia) o la entrada súbita de sangre al quitar una obstrucción en las arterias (reperfusión), como por ejemplo, tras un infarto de miocardio. Si las mitocondrias se dañan de modo irreversible, la célula no tiene más remedio que proceder a su propia destrucción, a través de la apoptosis.

Para averiguar cómo las células humanas transferían mitocondrias a las de rata, Prockop y su grupo tomaron fotos de mitocondrias de hMSCs entrando en las células de rata. Lo más llamativo fue que las mitocondrias sólo pasaban a las células dañadas, no a las sanas. Dicen las crónicas, que cuando los investigadores vieron el fenómeno exclamaron ‘este es el tipo de cosas que no se pueden creer a menos que las veas con tus propios ojos’. Después de diez años y cuando se han publicado varias decenas de artículos sobre el asunto, todavía no se ha logrado aclarar cómo transcurre la transferencia de mitocondrias. Si las mitocondrias dañadas pudieran ser sustituidas por otras plenamente operativas ¡¡ qué magnífica solución para devolver la funcionalidad a un órgano no funcional por razones genéticas o a consecuencia de isquemia, inflamación o simplemente por envejecimiento ¡¡.

Los científicos intentan dar respuesta a cientos de preguntas relativas a la transferencia de mitocondrias y al papel que tal proceso juega en la reparación de los tejidos con la ayuda de células madre mesenquimales (hMSCs). En 2012, el Prof. Bhattacharya y su equipo de la Universidad de Columbia (USA) aportaron resultados sumamente valiosos acerca del paso de mitocondrias desde hMSCs a células de ratón en el artículo ‘Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury’. Islam, Das et al., J. Nature Medicine. 2012, 18:759-65. doi: 10.1038/nm.2736. En él, Bhattacharya señalaba que ciertas células de la médula ósea de ratón normal y las células madre mesenquimales humanas eran capaces de transferir mitocondrias a células epiteliales dañadas de pulmón de ratón. Así conseguían restaurar la funcionalidad del pulmón lesionado y alargar la supervivencia del animal. Sus estudios revelaron que las células madre se fijaban a los alveolos lesionados y generaban nanotubos y microvesículas, las cuales contenían las mitocondrias a transferir de unas células a otras. Lo más llamativo fue la constatación de que si en lugar de utilizar ratones enfermos usaban ratones sanos, las mitocondrias de las células madre viajaban a través del pulmón libremente, o sea, sin fijarse a los alveolos. Al parecer, la célula dañada manda señales para la captura de mitocondrias.

Además, científicos de la Universidad de Shandong en China vieron que en cultivos de células madre mesenquimales mezcladas con células epiteliales de cordón umbilical se formaban nanotubos y se producía transferencia de mitocondrias desde las células madre a las de cordón umbilical, con más frecuencia si las células de cordón se sometían a estrés, por hipoxia y escasez de glucosa, seguidos de re-oxigenación. Además, se ha visto que las neuronas de ratas sometidas a daño celular con luz ultravioleta forman nanotubos de actina y que los nanotubos son canales o túneles por los que se desplazan las mitocondrias desde las células sanas a las lesionadas. De momento, los autores dicen que no saben a ciencia cierta qué ocurre a nivel molecular. Sólo ven el resultado.

El Dr. Bhattacharya sugiere que la transferencia mitocondrial debe ser un proceso activo. Con una micra de diámetro, parece muy improbable que la mitocondria pase libremente al interior de otra célula. De hecho, este investigador ha visto que el tránsito de mitocondrias cesa con agentes que bloquean la endocitosis. Se sabe también que el paso de mitocondrias por las ‘guías’ de actina de los nanotubos depende de la Rho-GTPasa Miro1, de forma que a medida que aumenta la cantidad de Miro1 también lo hace la capacidad de las células madre mesenquimales para ceder mitocondrias y reparar in vitro e in vivo células epiteliales dañadas en ratones con el pulmón afectado. El procedimiento ha permitido mejorar lesiones pulmonares a causa del humo de cigarrillos. Los excelentes datos sobre la recuperación de la función mitocondrial en células que carecían de su propio DNA mitocondrial han abierto el camino a la exploración de terapias con células madre en patologías producidas por fallos en genes mitocondriales.

La inyección de mitocondrias sanas, en vez de células completas, podría ser una alternativa en algunos casos. El Dr. McCully y otros prefieren esta opción por el peligro que entraña el uso de células completas, cuya biología y respuesta al medio del aceptor son inciertas. A favor de los defensores de terapias con mitocondrias enteras juega el hecho de que se tarde menos tiempo en aislar mitocondrias que en propagar células madre. Por ahora, se ha visto que una inyección de mitocondrias en el corazón de conejos en isquemia logra proteger a los cardiomiocitos de los devastadores efectos de la reperfusión y mejora notablemente la función cardíaca un mes después. Al igual que la célula madre, parece que la mitocondria aislada entra en la célula aceptora por endocitosis. McCully y su equipo exploran ahora técnicas que permitan obtener cantidades masivas de mitocondrias, con vistas a su empleo en corazones de cerdo en isquemia. Su propósito es comenzar los ensayos clínicos cuanto antes. Mientras tanto, Bhattacharya y otros tratan de conocer las bases moleculares del tránsito de mitocondrias de unas células a otras, la señal que envía la célula dañada, cómo transcurre la vida en células con mitocondrias defectuosas, y en qué medida el paso de mitocondrias puede contribuir a la reparación de los tejidos, no sólo en condiciones de estrés, sino también en condiciones normales.