Nuevas terapias contra las enfermedades raras por el Prof. Dr. D. Cecilio Jesús Vidal Moreno, académico de número

Conforme expiran las patentes de fármacos contra enfermedades que aquejan a grandes sectores de la población, crece el interés de la industria farmacéutica por las ‘enfermedades raras’. Aunque solamente afectan a una de cada 2,500 personas, se conocen 7,000 enfermedades raras que, en su conjunto, padecen unos 30 millones de europeos. Casi el 80% de estas enfermedades son de origen genético. Dado que de los 25,000 genes del genoma humano, el 2% (500 genes) codifican proteínas para la síntesis, modificación y destrucción de las cadenas de azúcares en proteínas y lípidos, no es extraño que numerosas enfermedades raras procedan de fallos en la formación o destrucción de tales cadenas. Diversas enzimas de los lisosomas se encargan de la destrucción, pero si falla alguna enzima aparece alguna de las 45 enfermedades raras por acumulación de glicoproteínas o glicolípidos en los lisosomas. Para combatirlas, se prueban tres estrategias. La terapia de sustitución intenta reemplazar la proteína defectuosa por otra funcional, vía inyección intravenosa semanal. Así se ha conseguido atenuar los graves efectos de las enfermedades de Gaucher, Fabry, Pompe, y otras en órganos internos, pero la terapia no mejora las anomalías del sistema nervioso central (la proteína funcional no atraviesa la barrera sangre-cerebro). La segunda alternativa consiste en reducir la sustancia que se acumula en el lisosoma, vía inhibición de su síntesis, hasta un nivel tal que la escasa actividad de la proteína defectuosa sea suficiente para impedir que la sustancia se acumule. La inhibición de la enzima glucosil-ceramida sintasa evita la producción de glucolípidos y mejora la enfermedad de Gaucher. Las pruebas contra la enfermedad de Tay-Sachs están en marcha. Con la tercera estrategia se pretende forzar el plegamiento y aumentar la estabilidad de la enzima defectuosa mediante chaperonas farmacológicas. La idea es conseguir que la enzima anormal llegue al lisosoma y desarrolle ahí su actividad, aunque sea menor que la de la enzima normal. La mayoría de las chaperonas identificadas hasta ahora son moléculas análogas a las moléculas naturales, como el Migalastat, un análogo de la galactosa, contra la enfermedad de Fabry (Fase 3), la desoxinojirimicina, un análogo de la glucosa, para la enfermedad de Pompe (Fase 1), y el iminoazúcar isofagomina, aprobado para mejorar la enfermedad de Gaucher. La salud de millones de personas depende del resultado de las investigaciones en curso.