EL OLOR DE LAS MOLÉCULAS por el Prof. Dr. D. Alberto Requena Rodríguez, académico de número

Las moléculas, sin excepción, tienen la posibilidad de interaccionar con otras a través de la formación de enlaces diversos. La volatilidad o estabilidad de los compuestos generados, es función de la fortaleza de los enlaces que se formen. Las fuerzas intermoleculares de distinta naturaleza gobiernan este submundo microscópico en el que se mueven las moléculas. La configuración de éstas determina sus propiedades, con ciertos matices, función de características de aquéllas. Una clase especial de moléculas, de mucho interés, es la dotada de simetría especular, que genera configuraciones con diferentes propiedades odoríferas. Al parecer, se puede hablar de 10 olores básicos reconocibles por el olfato humano, como conclusión de un trabajo de clasificación en cluster, partiendo de 144 olores caracterizados, por investigadores de la Universidad de Pittsburgh: fragante o floral; leñoso o resinoso; frutal (no cítrico); químico; mentolado o refrescante; dulce; quemado o ahumado; cítrico; podrido; acre o rancio.  Otras caracterizaciones anteriores proponían otro número de categorías. En realidad, no es concluyente la propuesta, pero se considera plausible y de interés.

En Química se buscan nuevas moléculas, con objeto de mejorar procesos conocidos o proponer nuevos procedimientos que mejoren los conocidos, desde nuevos materiales que optimicen el almacenamiento de la energía, hasta drogas capaces de actuar en procesos de interés y encontrar nuevas rutas de producción de nuevas moléculas que respondan a propiedades preestablecidas. Los procesos lentos o ineficientes requieren mejoras moleculares, generalmente vía catálisis, capaces de acelerarlos y recuperar los catalizadores. En tiempos recientes y hasta el siglo pasado, la catálisis se ha centrado, con gran intensidad, en los capítulos de enzimas y catalizadores metálicos. En este siglo XXI, Benjamin List, del Max Planck y David MacMillan, de la Universidad de Princeton, han introducido una tercera referencia al desarrollar la organocatálisis asimétrica, que permite que moléculas orgánicas pequeñas promuevan reacciones eficientes, pero más rápidas. Les ha valido el Premio Nobel en la edición de 2021.

La originalidad consiste en que la razón de la ineficiencia de muchas reacciones químicas es que se generan formas especulares de los productos de reacción, lo que estructuralmente se conoce como quiralidad. Tienen la misma composición, pero con los giros especulares no son idénticos. Moléculas con la misma constitución se reagrupan en estructuras que no son especularmente idénticas (denominadas enantiómeros) y que tienen diferente reactividad. Es muy usual que las reacciones químicas produzcan mezclas de ambas formas, de tal modo que, en procesos no sometidos a control específico de la quiralidad, se producen todos los productos posibles configuracionalmente, en distintas proporciones.

Es ampliamente conocido el hecho de que moléculas de interés farmacológico, tienen efectos fisiológicos muy distintos. Esto provoca que el interés se centre en la síntesis selectiva, para lo que se emplean con gran profusión los catalizadores y enzimas que permiten dirigir la producción selectiva de los productos de reacción.

El premio Nobel logrado en 2021 por List y MacMillan reconoce su contribución al área de la organocatálisis. La ventaja sobre los elementos metálicos radica en que los metales que han aportado y aportan grandes rendimientos y eficacia, son sensibles a elementos usuales, como el oxígeno, en especial y pierden mucha eficacia en los procesos industriales. Además, en algunos casos tienen incidencia en el Medio Ambiente. Por el contrario, los enzimas son enormemente eficaces y precisos e intervienen en números procesos de interés para la vida. Pero la debilidad de las enzimas es la complejidad molecular, general, de las mismas, lo que dificulta el trabajo con ellas. Justamente, la simplificación que los flamantes premios Nobel 2021 propusieron a principios de este siglo consistió en simplificar las enzimas, prescindiendo de alguna de sus partes, uno o varios aminoácidos. La síntesis aldólica, que permite la formación de enlaces carbono-carbono, le sirvió de punto de partida a List. Sistemáticamente comenzaron a probar con un amino ácido simple, la prolina, que cataliza el proceso y podría hacerlo asimétricamente, para obtener un producto quiral en mayor proporción que el otro. Y así ocurrió, de forma sorprendente. Habían logrado una molécula catalizadora orgánica, simple y económica. Ambos investigadores se aproximaron a un objetivo común, desde presupuestos diferentes, ya que MacMillan partió de la síntesis de Diels-Alder que permite obtener anillos. Partió de moléculas simples, que podía intuir que eran capaces de crear productos intermedios que producían la reacción deseada, comprobando que algunas de ellas eran capaces de generar productos asimétricos tanto o más que los obtenidos con procesos catalizados por compuestos inorgánicos. La conclusión es que la organocatálisis permite, incluso, procesos que no son accesibles a las enzimas, Hoy sus técnicas se usan en multitud de procesos, desde la fabricación de drogas, antivirales a una gran multitud de medicamentos de interés.

La aportación de los organocatalizadores al mundo científico implica una potencial simplificación en el diseño de las enzimas, que podrían explicar los rendimientos de las reacciones biológicas que se dan en la Naturaleza. El procedimiento está dotado de una gran flexibilidad para formar distintas estructuras, que pueden dirigir los procesos en distintas direcciones, incorporando una selectividad y una especificidad que potencian el proceso en una dirección concreta. Los procesos complejos pueden tener rutas alternativas, incluyendo restricciones de temperatura. Cabe que las proporciones de organocatalizador que se requieran resulten inconvenientes para el proceso y sea un factor adicional que posibilite unas rutas de reacción y no otras en la Naturaleza, justificando la presencia de unos enantiómeros de forma preferencial..

Uno de los interrogantes pendientes de explicar es por qué la Naturaleza es quiral, por qué utilizan los organismos vivos los aminoácidos levógiros y por qué los azúcares son dextrógiros, por ejemplo. La toxicidad que llevaría a utilidad terapéutica o no, queda en función de los enantiómeros. El olor de las moléculas que difiere de unas a otras, ya era bien conocido en el siglo XX por los químicos dedicados a la industria de la perfumería y los sabores. Por ejemplo, el mentol y la carvona tienen diferentes propiedades organolépticas determinadas por el isómero óptico concreto del que se trate. El sabor y el olor de cada enantiómero es distinto. La explicación radica en que los receptores olfativos responden a una homoquiralidad e interaccionan selectivamente y reconocen los isómeros ópticos. Hasta la década de los sesenta se desarrollaron síntesis de sustancias de gran demanda industrial. Con los métodos catalíticos convencionales se obtenían mezclas de isómeros ópticos. Se evidenció que la isomería óptica estaba en la base del olor y el sabor de las moléculas, aunque que no se aceptó hasta la década de los setenta y ochenta, en gran medida debido a la teoría en vigor debida a Dyson  (1938) y a Wright (años 70) según los cuales el olfato se comportaba como un espectroscopio y los receptores no respondían a la forma de la molécula que condicionaba su acoplamiento, sino a sus vibraciones. Concluían que dos moléculas de forma química muy similar en diferentes vibraciones, generaban olores diferentes y dos sustancias con formas químicas muy diferentes, pero con frecuencias de vibración similares, olían igual. La coincidencia de que funcionó en muchos casos. En 1996 el investigador de University College de Londres publicó un artículo en la revista Chemical Sensors en el que presentó la hipótesis vibratoria basada en experiencias personales que nunca se pudieron generalizar. El siguiente paso se dio en 2004 al obtener el Premio Nobel Buck y Axel, por el descubrimiento de la familia de genes que codifican las proteínas receptoras del olfato, un trabajo de ambos publicado en 1991 en la revista Cell1 .

Los enantiómeros guardan un secreto de muchos de los procesos que queremos entender. La olfación es uno de ellos, al permitir selectivamente obtener un exceso elevado de un enantiómero que permitirá la asignación inequívoca de sus propiedades organolépticas. Es la aportación de List y MacMillan que permite focalizar una catálisis asimétrica, que permite tener la habilidad de priorizar la síntesis de la molécula quiral deseada y evitar la de su imagen especular.  Han aprovechado el hecho singular de que las enzimas biológicas ya son quirales y han desarrollado el campo de la organocatálisis. ¡Simplemente genial!