con el siguiente texto en el cuerpo del mensaje:

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"Mi vida y experiencias con enzimas y mediadores: 

el descubrimiento del mecanismo de acción de la aspirina y de los fármacos anti-inflamatorios no esteroides. ",

Profesor de Farmacología y Presidente Honorario 

de la Fundación para la Investigación William Harvey

Charterhouse Square, London ECIM6BQ, Reino Unido.

 

 

Mi vida y mis experiencias con enzimas ha sido una fascinante historia detectivesca, en la cual se han descubierto caminos e interacciones que no se conocían anteriormente y que han conducido a nuevos conceptos y medicamentos importantes. 

El endotelio vascular juega un papel vital en el control de la circulación. Metaboliza diversas sustancias vasoactivas, convierte angiotensina I en angiotensina II y segrega el potente vasodilator prostaciclina, así como óxido nítrico y endotelina-1. El equilibrio entre las acciones de estos mediadores determinan la respuesta del sistema cardiovascular en enfermedades tales como la hipertensión, el arterioesclerosis y el infarto miocardio.

En esta conferencia, les contaré algo de mi trabajo durante los últimos 50 años. Durante la misma, espero poder demostrar que no solo los príncipes que viajaban por el camino a Serendip⁽¹⁾, sino también los científicos pueden descubrir cosas buenas accidentalmente. La aplicación de métodos simples, un poco de suerte, coincidencias felices y observar lo inusual, todo ello ha jugado un papel importante en mi carrera científica.

 Nuestro trabajo en los años 60, nos condujo al descubrimiento de inhibidores de la enzima trasformadora de angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme) (ACE), que se encuentran hoy día entre los fármacos más valiosos para tratar la hipertensión y el paro cardiaco. 

Descubríamos la prostaciclina en 1976, cuando estamos investigando cómo las paredes arteriales formaban eicosanoides inestables, como el tromboxano. En estos momentos se aplica en casos de hipertensión pulmonar primaria y otras enfermedades vasculares.

En 1971, descubrí la inhibición dosis-dependiente de la aspirina y fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) y la formación de prostaglandinas, proponiendose que éste, era su mecanismo de acción.

Nosotros sabemos ahora que COX existe como dos isoformas, COX-1 y COX-2. Nosotros y otros sugerimos que las acciones antiinflamatorias de NSAIDs se deben a la inhibición de COX-2, considerando que los efectos secundarios no deseados como la irritación de la mucosa estomacal se deben a la inhibición de la enzima constitutiva, COX-1.

Esta importante hipótesis es ahora muy aceptada,  no solo por la gran cantidad de datos sobre inhibidores selectivos de COX-2 probados en animales, sino también por la mejor tolerancia en las personas a los inhibidores selectivos de COX-2. Así, celecoxib, meloxicam y refecoxib muestran todos la misma eficacia contra artritis como los NSAID’s estándar, pero con una reducción sustancial de los efectos negativos gastro-intestinales.

 ¹Serendip. Antiguo nombre de Sri Lanka usado en el cuento popular The Three Princes of Serendip, donde las princesas hacen maravillosos descubrimientos por accidente y sagacidad, de cosas que no estaban en question.

By the Nobel Prize	in Physiology and Medicine
		Sir John R. Vane

My life and times with enzymes and mediators has been a fascinating detective story; finding previously undiscovered pathways and interactions that have led to important new concepts and drugs. The vascular endothelium plays a vital role in the control of the circulation. It metabolises various vasoactive substances, converts angiotensin I to angiotensin II and secretes the potent vasodilator prostacyclin, as well as nitric oxide and endothelin-1. The balance between the actions of these mediators determines the response of the cardiovascular system in diseases such as hypertension, atherosclerosis and myocardial infarction.  In this lecture, I describe some of my work over the past 50 years.  In the process, I hope to show that it is not only Princes who travel the road to Serendip⁽¹⁾ but also Scientists.  The application of simple methods, luck, happy coincidences, serendipity and noticing the unusual have all played an important role in my scientific career.

Our work in the 1960’s led to the discovery of the inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE), which are amongst the most valuable drugs available today for treating hypertension and heart failure. We discovered prostacyclin in 1976, while investigating how the blood vessel walls made unstable eicosanoids like thromboxane. It is now used in primary pulmonary hypertension and other vascular diseases.

In 1971, I found a dose-dependent inhibition by aspirin and non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) of prostaglandin formation by the enzyme cyclooxygenase (COX) and proposed that this was the mechanism of their action. We now know that COX exists as two isoforms, COX-1 and COX-2. We and others suggested that the anti-inflammatory actions of NSAIDs are due to the inhibition of COX-2, whereas the unwanted side effects such as irritation of the stomach mucosa are due to inhibition of the constitutive enzyme, COX-1. This very important hypothesis is now well supported, not only by a wealth of data on selective COX-2 inhibitors in animal tests, but also by the better tolerability in humans of selective COX-2 inhibitors. Thus,  celecoxib, meloxicam and rofecoxib all show the same efficacy against arthritis as the standard NSAIDS, but with substantially less gastro-intestinal adverse effects.

¹Serendip, a former name for Sri Lanka + -ity. A word coined by Horace Walpole, who says (Let. to Mann, 28 Jan. 1754) that he had formed it upon the title of the fairy-tale `The Three Princes of Serendip', the heroes of which `were always making discoveries, by accidents and sagacity, of things they were not in quest of'

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